Imensa varietate a medicamentelor aflate pe piaţa de profil în momentul de faţă face dificilă alegerea, iar apariţia, în multe cazuri, a unor efecte nedorite, în urma consumului controlat sau a abuzului, ridică nedumeriri în ceea ce priveşte rigoarea studiilor clinice care se fac înainte ca acestea să apară în farmacii. Aceste studii se fac, la început, pe voluntari sănătoşi. Din nefericire, susţin specialiştii, în România e foarte greu să mai găseşti oameni perfect sănătoşi şi asta spune multe despre carenţele majore ale sistemului nostru de sănătate publică. Despre testele stricte la care este supus fiecare nou medicament, despre drepturile voluntarilor care participă la aceste studii şi despre efectele adverse, neaşteptate, care pot surveni chiar şi după finalizarea tuturor testelor, ne-a vorbit prof. univ. dr. Ostin Mungiu, preşedintele Asociaţiei de Algeziologie din România, specialist în farmacologie, şeful Laboratorului Central de Testare a Medicamentului din cadrul UMF „Gr. T. Popa“ Iaşi.
Ce studii implică realizarea unui nou medicament, domnule profesor?
În momentul în care substanţele de sinteză au năvălit în lume, şi astăzi sunt cu milioanele, este destul de dificil să vezi în ce măsură ele sunt eficiente. Pentru asta se începe prin a stabili, la început, două lucruri: să spunem dacă substanţa este toxică sau nu şi să spunem dacă este şi bună la ceva. Degeaba găseşti o substanţă care vindecă negii, spre exemplu, dacă îi vindecă cu preţul vieţii pacientului respectiv. În consecinţă, pentru realizarea unui medicament nou se fac două mari categorii de studii: studii toxicologice şi studii farmacologice. Cele toxicologice încearcă să stabilească ce grad de toxicitate prezintă substanţa în cauză: substanţe netoxice, substanţe puţin toxice, substanţe mediu toxice şi substanţe foarte toxice. De obicei, pentru medicamente sunt folosite substanţele puţin toxice şi mediu toxice, pentru că o substanţă total netoxică este şi inactivă. De aceea, toate medicamentele au două faţete: una utilă şi una care ţine de efectele secundare sau adverse.
După studiile de toxicitate intervin şi cele care vor stabili pentru ce este bună substanţa. Dacă aceasta seamănă cu ceva ce deja există, deci dacă ştim că este vorba, spre exemplu, de medicamente care ajută la îndreptarea bolilor inimii, se începe prin a vedea dacă aceasta are efecte mai bune decât substanţa de la care s-a pornit. Dacă, însă, nu se ştie nimic despre substanţă, are loc aşa-numitul „test orb“. Asta înseamnă că se verifică, pe rând, efectele asupra tuturor tipurilor de boli. După cum vă închipuiţi, asta cere şi timp, şi bani, şi un efort uman deosebit. Graţie dezvoltării ştiinţei şi apariţiei culturilor de celule, toxicitatea se încearcă pe aceste culturi. Se trece apoi la studierea efectelor pe animal (pe rozătoare, apoi pe câini, pisici, până la maimuţă). Tot pe animale se încearcă efectul cancerigen, altfel spus, dacă substanţa administrată cronic, în timp, nu dezvoltă tumori. Apoi se încearcă efectul teratogen, adică dacă substanţa administrată la animale gestante produce malformaţii la pui. Se mai fac teste de mutagenitate, pentru a vedea dacă, în timp, substanţa nu determină mutaţii care ar putea să genereze un cancer. Este vorba, deci, de o baterie foarte largă de teste şi foarte costisitoare, încât, din momentul în care chimistul pune la dispoziţie substanţa şi până când cercetătorii aprobă testarea medicamentului pe om, pot trece, de regulă, 4-5 ani şi se cheltuiesc milioane bune de euro. Dacă după aceşti 4-5 ani specialiştii constată că substanţa are un efect egal sau mai bun cu cel al substanţelor deja existente pe piaţă, la o toxicitate acceptabilă, atunci se aprobă primele studii controlate la om.
Cum se procedează în cazul studiilor la om?
Într-o primă fază, substanţa se testează pe voluntari sănătoşi, pentru că acum nu interesează efectul asupra bolii, ci felul în care se comportă substanţa în organismul uman. Adică ce concentraţii se pot atinge, ca să ştim la cât timp trebuie administrate dozele, pentru a păstra o concentraţie terapeutică constantă. Ne interesează şi care este prima reacţie care are loc la întâlnirea cu organismul uman. Oricât am lucra pe animale, efectele nu pot fi prevăzute.
Se întâmplă ca efectele să fie complet neaşteptate?
Eram în SUA, în urmă cu mai mulţi ani, la primul institut de cancer din lume şi se pusese la punct un medicament anticanceros care a mers perfect pe toată scara animală, inclusiv la maimuţă. Şi când l-au dat la oameni, au constatat că aceştia şi-au pierdut amintirile. Substanţa a fost scoasă imediat. Aşadar, efectele pot fi total neprevăzute.
În cazul medicamentelor anticancer, există teste speciale, particularizate, dată fiind natura bolii?
Cancerul este o excepţie, pentru că, în general, este vorba despre medicamente destul de toxice. Acestea nu se încearcă pe oameni sănătoşi, ci pe bolnavi de cancer în fază terminală, care nu mai pot fi vindecaţi, pentru că acest lucru nu mai este posibil, oricât am vrea, dar în cazul cărora ne interesează să observăm efectele.
Criterii stricte în alegerea voluntarilor
Cum sunt aleşi acei voluntari sănătoşi de care pomeneaţi mai înainte?
Sunt „recoltaţi“ din publicul larg. De cele mai multe ori se dau anunţuri. Se impun, însă, o mulţime de excepţii. În primul rând trebuie să fie perfect sănătoşi şi vreau să vă mărturisesc că este din ce în ce mai dificil să găseşti români sănătoşi, lucru foarte grav. Apoi, trebuie să nu depindă de nimeni. Asta înseamnă că eu, în calitate de profesor, nu pot să iau studenţii mei să-i pun să facă aşa ceva. De asemenea, nu poţi să iei şomeri, nu poţi să iei fumători, nu poţi să iei obezi, nu poţi să iei oameni foarte slabi.
Şomeri, de ce nu?
Pentru faptul că ar putea să-şi facă o profesie din asta. Adică să vină pentru banii pe care-i primesc, în schimbul acceptării de a participa la teste, devenind, astfel, dependenţi de tine.
Ce argumente au cei care participă la studii? De ce acceptă?
Cel mai mulţi sunt de acord pentru că atât la intrarea în studiu, cât şi la ieşire sunt supuşi unui set complet de analize medicale. Acestora li se explică extrem de riguros ce urmează să li se întâmple şi ce se aşteaptă de la ei. Ei au dreptul de a se retrage din studiu oricând, fără să dea nici o explicaţie şi fără să fie privaţi de banii pe care trebuie să-i primească pentru ce au făcut până în momentul respectiv.
Voluntarii pe care se fac teste clinice beneficiază de asigurare de viaţă
Sunt spitalizaţi voluntarii în timpul studiilor?
Toţi participanţii sunt monitorizaţi pe parcursul studiului, sunt internaţi în saloane speciale şi trebuie să respecte cu mare stricteţe regulile care se impun: mâncarea este standardizată, nu trebuie să fumeze, pentru că nicotina, ajunsă în sânge, poate modifica legarea medicamentului de anumite elemente din sânge şi, deci, ne poate furniza date greşite. De obicei, studiile durează, în medie, de la 24 de ore până la câteva săptămâni; depinde de tipul studiului şi de ceea ce se urmăreşte. Dar, în general, pentru voluntarii sănătoşi rareori studiile durează mai mult de trei zile. De foarte multe ori ei nu stau internaţi decât primele 24 de ore şi apoi mai vin o dată pe zi, pentru a da probe de sânge.
Ce persoane acceptă să participe la studii?
În general, tinerii, dar am avut şi situaţii de oameni maturi, care vin pe ideea că pot să-şi facă gratuit un set complet de analize.
Ce se întâmplă dacă, totuşi, apar efecte secundare?
Firma care comandă studiul îi asigură pe aceşti voluntari pe sume care pot fi negociate, în aşa fel încât, dacă se întâmplă ceva, au dreptul la despăgubiri. Rareori, dar se întâmplă, pot apărea chiar şi cazuri letale. Asta se întâmplă atunci când se testează medicamente pentru bolile care nu au leac (SIDA, cancer, gripă aviară) şi unde toxicitatea este mare.
Sume mici pentru voluntarii participanţi la studii
Ce sumă de bani li se oferă voluntarilor pentru participarea la studii?
Regulamentul comunităţii europene spune clar că suma nu trebuie să fie motivantă sau prea motivantă, pentru a nu crea dependenţă. Nu vă pot spune cu exactitate sumele, pentru că acestea sunt un secret al companiilor producătoare de medicamente. Oricum, sumele sunt mult mai mici în comparaţie cu ce se plăteşte în străinătate, dar mai mari decât cele practicate în Bangladesh sau în India. Este o realitate că 85% dintre medicamente sunt distribuite în ţările dezvoltate, iar restul, de 15%, sunt distribuite în ţările lumii a treia. Dacă ne uităm, însă, la studiile clinice, o să observăm că nici 15% dintre studiile clinice nu sunt făcute în ţările dezvoltate. În urmă cu vreo 10-15 ani, în Germania, pentru voluntarii care erau internaţi se plăteau în jur de 150-200 de mărci pe zi, sumă în care nu intra masa, care era oricum asigurată. În plus, li se plătea şi drumul din localitatea de origine până la spitalul în care se făcea studiul.
Studii multicentrice controlate, la om
Ce urmează după studiul pe voluntari sănătoşi?
Dacă după această etapă nu apar efecte secundare alarmante, se trece la faza a doua. Adică la studiul pe bolnavi afectaţi de boala pentru care a fost gândită substanţa respectivă. Se fac loturi de bolnavi foarte omogene (ca vârstă şi sex), se cere consimţământul bolnavilor, ca şi la voluntarii sănătoşi, pe care aceştia trebuie să-l şi semneze. La bolnavi, lucrurile sunt de multe ori mai simple, pentru că un bolnav care vrea să se trateze şi care, până atunci, a folosit o medicaţie ce nu l-a ajutat, va fi întotdeauna dispus să încerce o medicaţie nouă, care i-ar putea fi de folos.
Dacă şi această fază este depăşită cu bine, se trece la faza a treia, adică la bolnavii care au şi alte boli asociate. De-aici încep să apară efectele secundare, să se observe interacţiunile cu alte medicamente, pentru că aceşti bolnavi nu iau numai medicamentul care se testează, ci şi alte medicamente, pentru alte boli pe care le au. Sunt studiate, aşadar, interacţiunile acestea, iar studiul, de regulă, se face multicentric. Exigenţele sunt foarte mari, atât din partea Uniunii Europene (UE), cât şi din partea Food and Drug Administration (FDA), organismul decizional din SUA, pentru a nu se face studii numai în jurul firmei care a scos medicamentul sau numai în regiunea în care funcţionează firma sau chiar numai în ţara aceea. Deci, se fac studii multicentrice, în spitale din mai multe ţări, şi multe dintre clinicile româneşti participă la asemenea cercetări în prezent. Ulterior, se coroborează informaţiile finale din toate centrele, şi de-aici apare verdictul, respectiv dacă medicamentul va trece sau nu va trece în fabricaţie. Până aici se folosesc numai mostre, produse în cantităţi limitate.
Practic, când se poate spune despre un medicament că este în regulă din toate punctele de vedere: imediat după finalizarea testelor sau numai după ani buni de la lansarea pe piaţă?
Observarea unui medicament nu încetează odată cu intrarea sa în farmacii, ci este studiat în continuare, şi după ce ajunge la publicul larg. Pentru că oricât ar fi de minuţioase testele (şi trebuie să ştiţi că testele pot cuprinde chiar şi 20.000 de bolnavi înainte de a intra pe piaţă), tot pot să apară efecte noi şi neaşteptate, negative, dar şi pozitive. Să nu uităm că, spre exemplu, bătrâna aspirină a stat pe piaţă vreo 70 de ani până când un medic atent a observat că bolnavii care luau aspirină nu făceau infarct, în timp ce ceilalţi făceau. S-a trecut la un studiu, realizat pe 400.000 de persoane, în Canada şi în SUA, care trebuia să dureze patru ani. După doi ani a fost întrerupt, pentru că mortalitatea era cu 40% mai mare în cazul celor care nu luau aspirină. Şi-aşa a intrat pe piaţă, prin anii â70-â80, ideea de a preveni infarctul cu doze mici de aspirină. E vorba de doze foarte mici, respectiv 1 miligram/kg corp. Adică, dacă ai 50 de kg trebuie să iei 50 g. Gândiţi-vă că o aspirină românească are 500 mg. Nu e nevoie să înghiţi aspirina întreagă, pentru că abuzul poate duce la hemoragii digestive.
Un medicament nou nu „trăieşte“ mai mult de 15 ani
Există anumite criterii în alegerea culorilor medicamentelor?
În general, culorile se aleg după anumite elemente legate de sistemul nervos, mai ales cele pentru medicamentele psihotrope. Roşul este excitant, albastrul este liniştitor, verdele îţi induce speranţă. Se ia în calcul până şi denumirea, pentru că, uneori, dacă nimereşti bine o denumire, chiar dacă medicamentul cu pricina are efecte secundare, el dăinuie pe piaţă. Ce frumos sună algocalmin! De multe ori am văzut pacienţi care spun: „Eram nervos şi-am luat un algocalmin“. Pentru că era ferm convins că algocalminul este un calmant. Iată cum poate acţiona denumirea asupra psihicului.
Care e durata de viaţă a unui medicament?
Medicamentele au o viaţă foarte scurtă: 10-15 ani. Nu ştiu dacă sunt 10 medicamente care au rezistat probei timpului, printre care aspirina, morfina etc. În general, există o presiune mare asupra medicamentelor, din cauza industriei, care îşi doreşte profit, dar şi din cauza ştiinţei, care doreşte înlăturarea efectelor adverse ale medicamentelor deja existente şi găsirea unora care să corespundă mai mult dezideratului de a vindeca cu cât mai puţine efecte secundare.
Preţul de cost al unui medicament nou: între 500 de milioane şi 1 miliard jumătate de dolari
Cât costă, în prezent, realizarea unui nou medicament?
Dacă spuneam la început că perioada în care se testează toxicitatea şi eficienţa substanţei este de 4-5 ani, de la testarea medicamentului pe om şi până la lansarea sa pe piaţă pot trece şi până la 10 ani.
Anul trecut, la Congresul de Farmacologie Clinică de la Philadelphia, la care am participat, cercetătorii americani se plângeau că 10 ani e prea mult, ceea ce măreşte enorm preţul noului medicament. Vreau să vă spun că dacă în urmă cu 30 de ani, când eu mă aflam în America, să dezvolţi un medicament nou costa 15 milioane de dolari, astăzi, acest lucru implică între 500 de milioane şi 1 miliard şi jumătate de dolari. Aşadar, etapele parcurse trebuie riguros respectate, pentru a nu se ajunge în final la concluzia că medicamentul nu este bun şi să se arunce pe fereastră sume atât de importante.
Asta e şi explicaţia pentru care preţul medicamentelor din farmacii este atât de mare. Gândiţi-vă că din 8.000 de molecule cu potenţial medicamentos una singură are şansa să ajungă medicament, iar restul de 7.999 de molecule vor fi explorate pe parcursul studiilor până când vor fi rejectate. Toate acestea costă, iar în preţul medicamentului final se ascund preţurile tuturor eşecurilor de până la el.
În Anglia, vaccinarea copiilor nu este obligatorie
A existat un întreg scandal, la sfârşitul anului trecut, legat de vaccinul împotriva cancerului de col uterin, prins în programul de vaccinare al Ministerului Sănătăţii (MS). Dumneavoastră, ca specialist în domeniu, l-aţi recomanda?
Există pe plan mondial două tabere mare: una care recomandă vaccinurile şi alta care este împotriva acestora. Nu ştiu câtă lume ştie că, în prezent, în Anglia, vaccinarea nu este obligatorie. Noi nici nu concepem să nu vaccinăm copiii la naştere, pe când în Marea Britanie concepţia este că vaccinul încalcă drepturile omului. Copilul este agresat de vaccin şi nu are posibilitatea de a opta „pentru“ sau „împotrivă“. Şi-atunci ei au dezvoltat medicamente care să trateze boala şi nu să se recurgă la vaccin. Eu am prins prima vaccinare antipoliomielitică în România. Şi atunci au existat discuţii şi zvonuri de tot felul, cam ca în cazul vaccinului anti HPV. Regimul autoritar de atunci a impus însă obligatoriu vaccinul. Au existat, totuşi, oameni care s-au sustras şi care au făcut poliomielită şi au plătit chiar cu preţul vieţii. Încât, răspund că, de principiu, sunt pentru vaccinare, în cazul unui vaccin care este validat, verificat, intrat de zeci de ani în practică. Nu ştiu, în cazul acestui virus papilloma de care se vorbeşte aici, cât de mare este experienţa pe planetă. Pentru că, dacă eu am înţeles bine, s-au dat două feluri de vaccin şi s-a spus: „La o clasă faceţi un vaccin, la o clasă pe celălalt“. Ceea ce mă duce cu gândul că s-ar putea ca noi să fi făcut parte dintr-un studiu internaţional multicentric, controlat, aşa cum vă spuneam mai înainte că se face pentru orice medicament. În această situaţie sigur că e dreptul fiecărui părinte să se informeze foarte bine şi abia apoi să decidă asupra copilului său.
Talidomida a provocat cele mai grave efecte secundare din istoria medicamentelor
Vă amintiţi de cazuri de medicamente retrase de pe piaţă din cauza unor efecte grave provocate?
Cel mai celebru caz este Talidomida, care a apărut pe piaţă ca un medicament împotriva greţurilor. A fost luat de mamele însărcinate, iar acestea au născut apoi copii cu tetrafocomelie. Adică mâinile şi labele picioarelor copiilor erau ataşate direct de corp. Această anomalie nici nu fusese cunoscută până atunci; a fost produsă chimic de om. A izbucnit un mare scandal, firma a dat faliment. Se întâmpla prin anii â50-â60, în zona Europei de Vest. Asta a şi stimulat, de atunci, necesitatea studiilor atente şi tot de atunci s-au introdus studiile de teratogeneză de care vorbeam la început. După 40 de ani molecula asta „s-a răzbunat“. A fost administrată bolnavilor de lepră şi s-a constatat că vindecă leziunile acestei boli.
Un alt caz recent a fost cel al medicamentului Rofecoxib, care a fost scos foarte rapid de pe piaţă, chiar de firma producătoare. Acesta era administrat reumaticilor, pentru că nu ataca stomacul, ca aspirina. Însă, bolnavilor cu tulburări cardiovasculare le-a provocat infarct.
Vreun produs românesc a fost retras vreodată de pe piaţă?
Noi nu prea avem produse proprii. În România, medicamentele originale sunt Aslavital, Gerovital, despre care eu am îndoieli foarte mari. Mai sunt, de asemenea, tot felul de medicamente din acestea, minune, pentru stimularea creşterii, care au fost administrate unor fetiţe de 9-10 ani, cărora le-au declanşat menstruaţia. O nenorocire pentru fetiţe, pentru că înseamnă, de fapt, oprirea creşterii. Tare bine-ar fi dacă Ministerul Sănătăţii ar verifica medicamentele de genul ăsta şi le-ar scoate de pe piaţă. În SUA, Guvernul a alocat bani pentru verificarea medicamentelor şi s-a constatat că 200 de pastile, care existau pe piaţă de zeci de ani, nu aveau nici un efect sau aveau efecte dăunătoare şi au fost scoase din farmacii. La noi, nu sunt bani, dar ar trebui făcut aşa ceva, pentru a termina odată cu proprietăţile „miraculoase“ ale medicamentelor româneşti, despre care s-au strâns deja suficiente date care nu le susţin.
